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救急領域における止血機能異常症の診療ガイド 第2版

ヘムライブラ®使用あり

インヒビターのない血友病A（ヘムライブラ®使用例）5)

インヒビターのない血友病に対する止血治療（総論）1)

　インヒビターのない血友病に対する止血治療（および観血的処置の出血予防）は、FVIII（FIX）製剤の補充療法が基本である。FVIII（FIX）製剤を静脈注射により、凝固因子活性を100%（以上）に上昇させることが可能であり、健常人と同様の止血機能を（製剤投与中は）維持させることが可能である。したがって、大出血や大手術においても健常人と同様の治療・処置が可能となる。

　比較的軽症の出血や侵襲の少ない処置の場合にはFVIII（FIX）活性を20～40%に、中等症の出血あるいはやや侵襲強い処置の場合は40～80%に、重症の出血や侵襲の大きな処置の場合は80～100%（以上）に上昇させる量のFVIII（FIX）製剤を投与する。（表2、3参照）

表2．出血時の補充療法
出血の程度 目標因子活性 出血症状（例） 体重当たりの初回製剤投与量
血友病A
（第VIII因子製剤）		 血友病B
（第IX因子製剤）
軽症 20-40%
  • 関節内出血（軽度）
  • 筋肉内出血（軽度）
  • 口腔内出血
  • 大きな皮下血腫
  • 頸部,顔面の血腫
  • 止血困難な鼻出血
 10-20単位 20-40単位
中等症 40-80%
  • 関節内出血（重度）
  • 筋肉内出血（重度）
  • 舌,舌小体,口唇小体からの出血
  • 口蓋裂傷
  • 止血困難な肉眼的血尿
 20-40単位 40-80単位
重症 80%以上
  • 腸腰筋出血
  • 消化管出血
  • 閉塞の恐れのある気道出血
 40-50単位 80-100単位
100%以上
  • 頭蓋内出血
  • 骨折
 50単位以上 100単位以上
表3．観血的処置時の補充療法
手術・処置 目標ピーク
因子レベル		 追加輸注の仕方
歯科治療
抜糸や切開を伴わない場合		 原則不要。止血困難時
20～40％
50～80％		 止血困難であれば,12～24時間おきに出血症状消失まで。
抜糸,または切開を伴う場合 処置直前に1回のみ。経過に応じてピーク因子レベルを20～30％以上になるよう1～3日間。
理学療法前 20～40％ 実施前に1回のみ。定期補充療法を行っている場合には,輸注日を理学療法の日になるべく合わせる。
関節窄刺 20～40％ 必要に応じて1回。
腰椎窄刺 50～80％ 12～24時間おきに1～4日間。
上部・下部消化管内視鏡検査と生検 50～80％ 生検など,観血的処置を行った場合は、必要に応じて12～24時間おきに1～4日間。
肝生検 60～80％ 必要に応じてトラフ因子レベルを30～40％以上に保つよう1～4日間。持続輸注を行ってもよい。
動脈血ガス測定目的の動脈窄刺,中心静脈カテーテル挿入 20～40％ 必要に応じて1回。
ポート設置 80％以上 必要に応じてトラフ因子レベルを80％以上に保つよう3～5日間。
心臓カテーテル, TACE, 血管造影など 60～80％ 必要に応じて12～24時間おきに3～7日間。処置後持続輸注を行ってもよい。
扁桃腺切除術 80％以上 トラフ因子レベルを40～50％に保つよう5～7日間。また,トラネキサム酸1回15～25mg/kgを1日3～4回内服か1回10mg/kgを1日3～4回の静注を補充療法に併用してもよい。
結石超音波破砕術 60～80％ 症状に応じて12～24時間おきに1～2日間。
関節手術 100％以上 トラフ因子レベルを80％以上に保つように5～10日間。その後は理学療法前に準ずる。
開腹・開胸（心血管以外）・開頭などの全身麻酔下手術 100％以上 トラフ因子レベルを80％以上に保つように5～10日間。以後はトラフ因子レベルを30％以上に保つよう3～5日間または全抜糸まで。
開心・大動脈などの手術 100％以上 トラフ因子レベルを50％以上に保つように5～10日間。以後はトラフ因子レベルを30％以上に保つよう3～5日間または全抜糸まで。

　なお、短期的にFVIII（FIX）活性が100%以上になったとしても、すぐに血栓症のリスクが増加するわけではない。

　実際の製剤の使用に関しては、バイアルの含有量が決まっているので、これらをうまく組み合わせ、全量を無駄なく輸注できるよう工夫する必要がある。

　治療に使用する製剤（表4）は、患者が普段から使用しているものを引き続き使用する方が望ましいが、同じ製剤が入手できない場合、もし院内に他のFVIII（FIX）製剤があれば、それを使用して治療を開始する。

表4．第VIII・第IX因子製剤一覧表
製剤 商品名 一般名 販売会社
半減期標準型
凝固第VIII因子製剤		 クロスエイトMC® 乾燥濃縮人血液
凝固第VIII因子		 日本血液製剤機構
コンコエイト−HT®※
コンファクトF®※
アドベイト® ルリオクトコグアルファ 武田薬品工業
コバールトリイ® オクトコグベータ バイエル薬品
ノボエイト® ツロクトコグアルファ ノボノルディスクファーマ
ヌーイック® シモクトコグアルファ 藤本製薬
半減期延長型
凝固第VIII因子製剤		 イロクテイト® エフラロクトコグアルファ サノフィ
アディノベイト® ルリオクトコグアルファペゴル 武田薬品工業
ジビイ® ダモクトコグアルファペゴル バイエル薬品
イスパロクト® ツロクトコグアルファペゴル ノボノルディスクファーマ
エイフスチラ® ロノクトコグアルファ CSLベーリング
オルツビーオ® エフアネソクトコグアルファ サノフィ
半減期標準型
凝固第IX因子製剤		 クリスマシンM® 乾燥濃縮人血液
凝固第IX因子		 日本血液製剤機構
ノバクトM® KMバイオロジクス
PPSB−HT
「ニチヤク」®※※		 乾燥人血液凝固
第IX因子複合体		 日本製薬
ベネフィクス® ノナコグアルファ ファイザー
半減期延長型
凝固第IX因子製剤		 オルプロリクス® エフトレノナコグアルファ サノフィ
イデルビオン® アルブトレペノナコグアルファ CSLベーリング
レフィキシア® ノナコグベータペゴル ノボノルディスクファーマ
  • ※コンコエイト−HT®、コンファクトF®：von Willebrand因子含有第VIII因子製剤
  • ※※PPSB−HT「ニチヤク」：第II因子、第VII因子、第X因子を含有するプロトロンビン複合体製剤

　FVIII（FIX）製剤による止血治療効果のモニタリングは、APTT及びFVIII（FIX）活性を用いて行う。FVIII（FIX）活性の測定は多くの施設が受託検査会社に外注しており、結果が返却されるまで時間を要するが、FVIII（FIX）活性が50%を超えるとAPTTは正常範囲となる場合が多いため、APTTのモニタリングだけでは止血機能の評価が不十分である。したがって、通常の止血モニタリングとしてAPTTを測定しつつ、適時FVIII（FIX）活性を測定し、製剤投与量を調節することが重要である。

　大出血の場合は、FVIII（FIX）以外の凝固因子も消費性（希釈性）に低下する可能性があるため、PT、フィブリノゲン値なども定期的に測定し、必要に応じて新鮮凍結血漿などで他の凝固因子も補充する。また、PTやAPTTに反映されない第XIII因子も消費性に低下するため、適時測定し、必要に応じて第XIII因子製剤の補充を行う。

インヒビターのない血友病A（ヘムライブラ®使用例）5)

　近年、血友病Aにおいてはインヒビターの有無にかかわらず、ヘムライブラ®による出血予防（止血治療ではない）が実施されている症例が増加している。

　ヘムライブラ®はFVIIIの作用を代替する抗体製剤で、半減期が非常に長く、皮下投与が可能であるが、実際の凝固機能はFVIII活性に換算して15%程度で、投与量を増加させても効果は増強しない。このためヘムライブラ®は、日常の出血症状の予防効果はあるが、出血の止血治療には効果が不十分であり、出血時や観血的処置時には必ず別途FVIIIを用いた止血治療が必要になる。ヘムライブラ®を使用中のインヒビターのない血友病Aの止血治療は、ヘムライブラ®非使用例と同様、表2、表3に準じてFVIII製剤補充療法を実施する。

　ヘムライブラ®使用中は、APTTが実際の凝固機能よりも大幅に短縮するため、APTTおよびAPTTを利用して測定するFVIII活性、FVIIIインヒビタ－などの各種検査は、正確な検査値が得られず、止血機能が過大に評価されてしまう。ヘムライブラ®使用中にAPTTを利用して測定する検査を実施する場合は、ヘムライブラ®の中和抗体を検体に添加した上で実施する必要があるため、注意が必要である。（中和抗体の入手方法については、中外製薬に問い合わせること）

　ヘムライブラ®の使用中の患者は、出血時の管理が複雑なため、通常は血友病治療を専門とするヘムライブラ導入施設において治療を開始し、日常的な診療をフォロー施設で行っている場合が多い。患者はヘムライブラ®連絡カードを所持しているので、出血時には記載されている施設に連絡を取り、転送・転院を含めて治療方針を決定することが望ましい。

　ヘムライブラ®の使用中のインヒビターのない血友病Aの出血時の対応は、中外製薬の医師向けサイト→https://chugai-pharm.jp/contents/ca/055/001/002/に詳細が記載されているので、適時参照願いたい。

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