インヒビター保有血友病に対する止血治療（総論）2)
血友病A（B）患者にFVIII（FIX）製剤を投与した場合、一部の症例には投与されたFVIII（FIX）に対する同種抗体が産生される場合があり、これをFVIII（FIX）インヒビターと呼ぶ。
インヒビターの力価はベセスダ単位（BU）/mLで表記され、正常血漿中のFVIII（FIX）活性を50%中和する抗体力価を1BU/mLとしている。インヒビターはその力価によって、高力価（5BU/mL以上）、低力価（5BU/mL未満）に区分される。またFVIII（FIX）製剤投与後の反応性にも違いがあり、FVIII（FIX）製剤の補充を続けても常に5BU/mL未満の低い抗体量で推移するローレスポンダーと、第VIII（FIX）の補充後1週間以内に急速に抗体量が増加し、一度でも5BU/mL以上になったことがあるハイレスポンダーに区分される。
インヒビター保有血友病症例は、FVIII（FIX）製剤を投与しても効果が得られないため、大部分の症例には、FVIII（FIX）を経由せずに外因系凝固因子を活性化させて凝固反応を促進するバイパス止血療法が用いられる。一方、インヒビターが低力価の症例の一部は、大量のFVIII（FIX）製剤によるインヒビター中和療法（中和療法）が用いられる場合もある。
インヒビター保有血友病症例の止血治療におけるバイパス止血療法と中和療法の選択は、患者の現在のインヒビター力価（<5BU/mLか≧5BU/mLか）、FVIII（FIX）製剤投与後の反応性（ローレスポンダーかハイレスポンダーか）、および出血症状の重症度（軽度か重度か）、の組み合わせにより決定される。（表5参照）
| 最新の |
反応性（出血症状） | 第1選択 | 第2選択 |
|---|---|---|---|
| 低力価 |
ローレスポンダー | 高用量 FVIII（FIX）製剤 |
バイパス止血製剤 |
| ハイレスポンダー （軽中等度の出血、 |
バイパス止血製剤 | 高用量 FVIII（FIX）製剤 |
|
| ハイレスポンダー （重度の出血、 |
高用量 FVIII（FIX）製剤 |
バイパス止血製剤 | |
| 反応性不明 | 高用量 FVIII（FIX）製剤 |
バイパス止血製剤 | |
| 高力価 |
バイパス止血製剤 | 血漿交換後高用量 FVIII（FIX）製剤 |
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| 力価不明 | ローレスポンダー | 高用量 FVIII（FIX）製剤 |
バイパス止血製剤 |
| ハイレスポンダー | バイパス止血製剤 | （血漿交換後）高用量 FVIII（FIX）製剤 |
|
| 反応性不明 | バイパス止血製剤 | 高用量 FVIII（FIX）製剤 |
|
バイパス止血療法に用いられる薬剤には、活性型プロトロンビン複合体製剤（aPCC）（乾燥人血液凝固因子抗体迂回活性複合体 商品名：ファイバ静注用1000® 製造販売元：武田薬品工業株式会社）、遺伝子組み換え型活性化第VII因子製剤（rFVIIa）（エプタコグ アルファ 商品名：ノボセブンHI静注用シリンジ® 製造販売元：ノボノルディスクファーマ株式会社）、あるいは凝固第X因子加活性化第VII因子製剤（FVIIa/X）（乾燥濃縮人血液凝固第X因子加活性化第VII因子 商品名：バイクロット® 製造販売：KMバイオロジクス株式会社 プロモーション提携：一般社団法人日本血液製剤機構）の3種類がある。表6にそれぞれの投与法・投与量を示す。
なお、ヘムライブラ®やアレモ®による出血予防を実施中に発生した破綻出血に対するバイパス止血療法には、血栓症の発生リスクが懸念されるため、使用する製剤の選択や投与量が異なる場合があり、注意を必要とする。
| 製剤 | 血漿由来 （aPCC） |
遺伝子組換え （rFVIIa） |
血漿由来 （FVIIa/X） |
|---|---|---|---|
| 商品名 | ファイバ |
ノボセブン |
バイクロット® |
| 推奨 用法・用量 |
50～100単位/kg 8～12時間毎1～3回 |
90µg/kg（初回） その後は 60～120µg/kg（1回） |
FVIIaとして 60～120μg/kg 1回 |
| コメント | 1日最大投与量は |
追加投与は、 |
各薬剤の止血効果の優劣を示すエビデンスはないため、いずれの薬剤を用いて止血管理を開始しても構わないが、日常の出血症状に対して使用している製剤が確認されている場合は、その製剤を用いて止血管理を実施するのが望ましい。
なお、バイパス止血療法は、APTTその他の凝固検査にその効果が反映されないため、モニタリングが困難であり、現状では臨床症状の改善の度合いによって、効果を判定する以外に方法がない。
一方、インヒビター力価が<5BU/mLの低値の場合は、高用量のFVIII（FIX）製剤を投与し、インヒビターを中和して、止血機能を正常化させる中和療法もある。中和療法はバイパス止血療法とは異なり、その効果をAPTTやFVIII（FIX）活性でモニタリングが可能である。
中和療法を実施する場合は、血液中のインヒビターを中和するのに必要なFVIII（FIX）量を、以下の式で計算する。実際の止血治療には以下の中和量に加えて、表2、表3に示す止血治療に必要な因子量を追加投与する必要がある。
中和量
＝40
仮にヘマトクリット値を50%とすると、
中和量＝20×体重（kg）×インヒビター値（BU/mL）
となり、これに止血治療に必要なFVIII（FIX）量を加えた量の製剤を初回に投与する。
その後は引き続き、止血の維持のために一定の期間FVIII（FIX）製剤を繰り返し投与（連続投与）あるいは持続投与する必要がある。（血友病A：インヒビターのない血友病A（ヘムライブラ非使用例）参照、血友病B：インヒビターのない血友病B参照）
インヒビター保有例においてはFVIII（FIX）のクリアランスが亢進している場合があるため、適時APTTおよびFVIII（FIX）活性をモニタリングし、十分な止血効果が得られているかを確認する必要がある。また、FVIII（FIX）製剤を投与した4～7日後に、FVIII（FIX）に反応してインヒビター値が上昇するため、中和療法の効果が減弱・消失することにも留意する必要がある。
以上、インヒビター保有血友病症例の止血治療は、製剤の選択や投与量、止血モニタリングが非常に複雑となるため、専門施設で実施する方が望ましい。
インヒビター保有血友病A（ヘムライブラ®非使用例）およびインヒビター保有血友病B 2)
インヒビター保有血友病A（ヘムライブラ®非使用例）およびインヒビター保有血友病Bの止血治療は前述の総論のとおり、患者の現在のインヒビター力価（<5BU/mLか≧5BU/mLか）、FVIII（FIX）製剤投与後の反応性（ローレスポンダーかハイレスポンダーか）、および出血症状の重症度（軽度か重度か）、の組み合わせにより、バイパス止血療法または中和療法を決定する。（表5参照）
ただし、血友病Bインヒビター保有例にファイバ®を用いた場合、ファイバ®に含有されているFIXに反応して、投与後のインヒビター力価が上昇したり、アナフィラキシー症状やネフローゼを発症する症例があるため、ファイバ®を使用してもこれらの副作用が発生しないと確認されている症例以外は、ノボセブンHI®あるいはバイクロット®を使用する方が安全である。
血友病Aインヒビター保有例にファイバ®を用いた場合は、アナフィラキシー症状やネフローゼを発症する可能性はないが、ファイバ®にFVIIIの断片が含有されているため、投与後にインヒビター力価が上昇する可能性がある。
2024年に発売された凝固再均衡（Re-balance）療法製剤コンシズマブ（商品名：アレモ®）は、インヒビターを保有する血友病A/B症例の出血予防に使用可能で、今後主としてインヒビターを保有する血友病B症例に使用されると考えられる。アレモ®投与中に発生した破綻出血の止血治療には、どのバイパス止血製剤を用いても構わないが、アレモ®とバイパス止血製剤の併用による血栓症の発生が懸念されるため、バイパス止血製剤は各製剤の承認されている投与間隔で承認されている最低用量を投与する、ファイバ®については24時間以内の最高用量を体重1kg当たり100単位を上限とすることが望ましい、とされている。アレモ®を使用中の患者は、出血時の治療方法を記載した連絡カードを所持している場合があるので、それを参考に止血治療を実施することが望ましい。
なお、血友病インヒビター保有例のインヒビターの力価や反応性、普段止血治療に使用している製剤、ヘムライブラ®やアレモ®使用の有無などの詳細が不明な場合には、まずノボセブンHI®（90μg/kg）によるバイパス止血療法を実施する。